Как депривация аргинина лишает опухоль питания

Почему опухоли зависят от него

Аргинин образуется в цикле мочевины — цепочке ферментов, которой обладает каждая здоровая клетка. Два из этих ферментов, ASS1 и OTC, являются узким местом. Отключите их — и клетка больше не может производить аргинин; ей приходится забирать его из крови.

Многие опухоли делают именно это. Они отключают ASS1, потому что он конкурирует с быстрым ростом, который им выгоден: без ASS1 исходное вещество аспартат направляется на построение ДНК вместо аргинина. Опухоль растёт быстрее, но за это приходится платить. Она становится зависимой от внешнего источника аргинина — это состояние называется аргининовой ауксотрофией.

Утрата ASS1 задокументирована примерно в половине и более случаев мезотелиомы, гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы и саркомы, а также в значительной доле случаев рака поджелудочной железы, простаты, мочевого пузыря, мелкоклеточного рака лёгкого и некоторых видов рака молочной железы, равно как и при некоторых лейкозах. Утрата OTC добавляет дополнительные типы опухолей. Какие опухоли затронуты, можно определить в биопсийном материале с помощью рутинного окрашивания.

Что Argeon делает в крови

Argeon — рекомбинантная аргиназа млекопитающих. Вводимая каждые 14 дней, она циркулирует в крови и превращает аргинин в орнитин и мочевину — оба вещества безвредны и выводятся из организма. В течение нескольких часов после первого введения уровень аргинина в крови падает ниже предела обнаружения и остаётся там.

У более ранних ферментов того же назначения было две проблемы. ADI-PEG 20, бактериальный фермент, распознаётся как чужеродный; у большинства пациентов примерно через восемь недель образуются антитела, и препарат перестаёт работать. Пегзиларгиназа, человеческий фермент, хорошо переносится, но недолго живёт. Argeon создан, чтобы решить обе проблемы: белок млекопитающих с низкой иммуногенностью, слитый с альбумин-связывающим доменом, который удерживает его в кровотоке дни, а не часы, и защищает от антител и от фильтрации почками.

Что происходит внутри голодающей раковой клетки

Раковая клетка без аргинина не просто останавливается. Она запускает программу выживания, развившуюся для коротких периодов голода. Растянутая на месяцы, эта программа её уничтожает.

Здоровые соседи клетки ничего из этого не испытывают. Они синтезируют собственный аргинин, их mTORC1 остаётся включённым, и они продолжают свою обычную работу.

Почему шесть месяцев, а не шесть недель

Человек может голодать три дня без вреда; через неделю это становится опасным. Раковые клетки выносливее. Они впадают в низкоэнергетическое дремлющее состояние и перерабатывают собственные компоненты. Недель депривации недостаточно; месяцев — достаточно.

Эта последовательность — модель, построенная на лабораторных данных и первых клинических наблюдениях. Индивидуальное течение различается. У некоторых пациентов изменения маркеров видны уже через недели, у других — позже или вовсе отсутствуют.

Почему иммунной системе нужно время

Ваша иммунная система находит и уничтожает раковые клетки каждый день Вашей жизни. При распространённом заболевании она проигрывает по одной причине: опухоль производит новые клетки быстрее, чем иммунная система успевает их удалять.

Депривация аргинина атакует это соотношение с обеих сторон. Рост останавливается, так что новых клеток для устранения не появляется. Голодающие клетки испытывают стресс и выставляют больше сигналов повреждения, которые распознают естественные киллеры и T-клетки. Однако T-клеткам аргинин нужен и самим; насколько системное истощение аргинина помогает или мешает иммунному ответу у конкретного пациента — открытый вопрос, и одна из причин, по которой комбинации с ингибиторами контрольных точек изучаются, а не принимаются на веру. Что несомненно — это время: иммунная система, которую рост опухоли больше не обгоняет, получает возможность сделать то, что она и так пыталась сделать.

Вот почему курс длится 24 недели. Фермент удерживает опухоль на месте. Уничтожение выполняет организм и, там, где Ваш онколог сочтёт нужным, терапия, комбинируемая с ней.

Что происходит со здоровыми клетками

Здоровые клетки обладают работающим циклом мочевины. Когда аргинин исчезает из крови, они синтезируют его из цитруллина, который фермент не затрагивает. Клетки печени, почек, мышц и иммунной системы сохраняют свой запас.

Некоторые функции чувствительны. Аргинин — исходное вещество для оксида азота, расширяющего сосуды, и он играет роль в заживлении ран и в активности некоторых иммунных клеток. В исследованиях родственных ферментов эти эффекты были лёгкими и обратимыми: эпизодические изменения артериального давления, замедленное заживление имеющихся ран. За обоими наблюдают. Пациенты с имеющимся нарушением цикла мочевины, которые сами не могут синтезировать аргинин, исключаются именно по этой причине.

Как опухоль может ускользнуть и как мы за этим следим

У опухоли под аргининовым давлением есть один выход: снова включить ASS1. Некоторые так и делают — через деметилирование промотора гена, часто под действием онкогена c-Myc. Когда это происходит, опухоль вновь обретает собственный источник, и фермент теряет хватку.

Это ограничивают два обстоятельства. Во-первых, реэкспрессия ASS1 стоит опухоли того преимущества в росте, которое она получила, отключив его, поэтому резистентные опухоли, как правило, растут медленнее. Во-вторых, резистентность возникает не сразу, и окно до её появления — именно там, где комбинированная терапия наиболее эффективна. Онкомаркеры, визуализация на 8-й, 16-й и 24-й неделях и, где применяется, подсчёт циркулирующих опухолевых клеток показывают, отвечает ли опухоль по-прежнему. Если нет — лечение прекращается.

Почему комбинации работают лучше

Раковая клетка с истощённой энергией, отказывающими митохондриями и повреждённой ДНК — это клетка с меньшим числом защит. Препараты, которые она обычно выкачивала бы наружу, последствия которых устраняла бы или которые перерастала бы, теперь достигают своей цели. Депривация аргинина не заменяет стандартное лечение; она делает его более эффективным.

Все комбинации определяет Ваш лечащий онколог, который на протяжении всего курса остаётся ответственным за Вашу стандартную терапию.

Сравнение

Термины