Cómo la privación de arginina deja al tumor sin alimento
Toda célula necesita arginina para construir proteínas, dividirse y enviar señales. Las células sanas la fabrican. Muchas células cancerosas no pueden. La terapia aprovecha esa diferencia.
Por qué los tumores dependen de ella
La arginina se fabrica en el ciclo de la urea, una cadena de enzimas que toda célula sana posee. Dos de estas enzimas, ASS1 y OTC, son el cuello de botella. Si se desactivan, la célula ya no puede producir arginina; tiene que importarla de la sangre.
Muchos cánceres hacen exactamente eso. Silencian ASS1 porque compite con el crecimiento rápido que favorecen: sin ASS1, la materia prima aspartato se desvía a la construcción de ADN en lugar de arginina. El tumor crece más deprisa, pero a un precio. Se vuelve dependiente de un suministro externo de arginina, un estado llamado auxotrofia de arginina.
La pérdida de ASS1 se ha documentado en aproximadamente la mitad o más de los mesoteliomas, carcinomas hepatocelulares, melanomas y sarcomas, y en proporciones sustanciales de los cánceres de páncreas, próstata, vejiga, pulmón de células pequeñas y algunos cánceres de mama, así como en algunas leucemias. La pérdida de OTC añade más tipos de tumor. Qué tumores están afectados puede medirse en una biopsia con una tinción rutinaria.
Qué hace Argeon en la sangre
Argeon es una arginasa de mamífero recombinante. Administrada cada 14 días, circula en la sangre y convierte la arginina en ornitina y urea, ambas inocuas, ambas excretadas. En las horas siguientes a la primera dosis, la arginina en sangre cae por debajo del límite de detección y se mantiene ahí.
Las enzimas anteriores con el mismo propósito tenían dos problemas. ADI-PEG 20, una enzima bacteriana, es reconocida como extraña; la mayoría de los pacientes forman anticuerpos tras unas ocho semanas y el fármaco deja de funcionar. La pegzilarginasa, una enzima humana, se tolera bien pero tiene una vida corta. Argeon está construida para resolver ambos problemas: una proteína de mamífero con baja inmunogenicidad, fusionada a un dominio de unión a albúmina que la mantiene en circulación durante días en lugar de horas y la protege de los anticuerpos y de ser filtrada por los riñones.
Qué ocurre dentro de una célula cancerosa privada de arginina
Una célula cancerosa sin arginina no se detiene simplemente. Pone en marcha un programa de supervivencia que evolucionó para hambrunas cortas. Prolongado durante meses, ese programa la destruye.
Las células sanas vecinas no experimentan nada de esto. Fabrican su propia arginina, su mTORC1 permanece activo y continúan con su trabajo normal.
Por qué seis meses y no seis semanas
Una persona puede ayunar tres días sin daño; al cabo de una semana se vuelve peligroso. Las células cancerosas son más resistentes. Entran en una latencia de bajo consumo energético y reciclan sus propias partes. Semanas de privación no bastan; meses, sí.
El crecimiento se detiene
La arginina desaparece en horas. mTORC1 apagado, AMPK encendido. Las células tumorales dejan de dividirse y conservan energía. Todavía nada visible en las pruebas de imagen.
Las células se consumen a sí mismas
La autodigestión mantiene vivas a las células a costa de sus propias mitocondrias. El estrés oxidativo aumenta. Los marcadores tumorales en sangre suelen empezar a bajar en esta ventana.
Expuestas a la terapia combinada
Las células agotadas tienen reservas más escasas y membranas más permeables. La quimioterapia a dosis bajas, los inhibidores de puntos de control o la radioterapia golpean ahora con más fuerza que por sí solos. Primera revisión con pruebas de imagen en la semana 8.
Muerte celular y eliminación
Reservas agotadas, ADN dañado, las células mueren. El sistema inmunitario elimina los restos y las células supervivientes. Las revisiones de las semanas 16 y 24 deciden si parar, hacer una pausa o prolongar.
La secuencia es un modelo construido a partir de datos de laboratorio y de las primeras observaciones clínicas. Cada evolución individual es distinta. Algunos pacientes muestran cambios en los marcadores en semanas, otros más tarde o nunca.
Por qué el sistema inmunitario necesita tiempo
Su sistema inmunitario encuentra y destruye células cancerosas cada día de su vida. En la enfermedad avanzada pierde por una sola razón: el tumor fabrica células nuevas más deprisa de lo que el sistema inmunitario puede eliminarlas.
La privación de arginina ataca esa proporción por ambos lados. El crecimiento se detiene, así que no hay células nuevas que eliminar. Las células privadas de alimento se estresan y muestran más señales de daño que las células NK (natural killer) y los linfocitos T reconocen. Los linfocitos T también necesitan arginina; hasta qué punto la depleción sistémica ayuda o dificulta la respuesta inmunitaria en un paciente concreto es una cuestión abierta, y una de las razones por las que las combinaciones con inhibidores de puntos de control se estudian en lugar de darse por supuestas. Lo que es seguro es el tiempo: un sistema inmunitario al que el crecimiento ya no supera puede hacer lo que ya intentaba hacer.
Por eso el ciclo dura 24 semanas. La enzima mantiene inmóvil al tumor. La destrucción la realiza el cuerpo y, cuando su oncólogo así lo decide, las terapias combinadas con ella.
Qué ocurre con las células sanas
Las células sanas poseen un ciclo de la urea funcional. Cuando la arginina desaparece de la sangre, la fabrican a partir de citrulina, que la enzima no toca. Las células del hígado, el riñón, los músculos y el sistema inmunitario conservan todas su suministro.
Algunas funciones son sensibles. La arginina es la materia prima del óxido nítrico, que dilata los vasos sanguíneos, y participa en la cicatrización de heridas y en la actividad de algunas células inmunitarias. En los ensayos con enzimas relacionadas estos efectos fueron leves y reversibles: cambios ocasionales en la presión arterial, cicatrización más lenta de heridas existentes. Ambos se vigilan. Los pacientes con un trastorno preexistente del ciclo de la urea, que no pueden fabricar arginina por sí mismos, quedan excluidos precisamente por esta razón.
Cómo puede escapar un tumor, y cómo lo vigilamos
Un tumor bajo presión de arginina tiene una sola salida: volver a activar ASS1. Algunos lo hacen, mediante la desmetilación del promotor del gen, a menudo impulsada por el oncogén c-Myc. Cuando eso ocurre, el tumor recupera su propio suministro y la enzima pierde su efecto.
Dos cosas limitan esto. Primero, reexpresar ASS1 le cuesta al tumor la ventaja de crecimiento que ganó al silenciarla, por lo que los tumores resistentes tienden a crecer más despacio. Segundo, la resistencia tarda en aparecer, y la ventana previa es exactamente donde las terapias combinadas son más eficaces. Los marcadores tumorales, las pruebas de imagen en las semanas 8, 16 y 24 y, cuando se utilizan, los recuentos de células tumorales circulantes muestran si el tumor sigue respondiendo. Si no lo hace, el tratamiento se detiene.
Por qué las combinaciones funcionan mejor
Una célula cancerosa con la energía agotada, mitocondrias que fallan y ADN dañado es una célula con menos defensas. Los fármacos que normalmente expulsaría, cuyo daño repararía o a los que sobreviviría creciendo, ahora alcanzan su objetivo. La privación de arginina no sustituye al tratamiento estándar; lo hace más eficaz.
Todas las combinaciones las decide su oncólogo tratante, que sigue al mando de su terapia estándar en todo momento.
Comparación
| Quimioterapia | Inmunoterapia | Radioterapia | Privación de arginina | |
|---|---|---|---|---|
| Actúa sobre | todas las células en división | puntos de control inmunitarios | un campo tratado | células que no pueden fabricar arginina |
| Alcance | sistémico | sistémico | local | sistémico |
| Tejido sano | afectado (sangre, cabello, intestino) | posibles efectos autoinmunes | dentro del campo | en gran medida respetado |
| Efectos secundarios típicos | náuseas, caída del cabello, infecciones | fatiga, inflamación | efectos locales en piel y órganos | fatiga, reacción en el lugar de la inyección |
| Combinable con la privación de arginina | sí, a menudo a dosis más bajas | sí | sí | — |