Como a privação de arginina tira o alimento do tumor
Toda célula precisa de arginina para construir proteínas, dividir-se e sinalizar. As células saudáveis a produzem. Muitas células cancerosas não conseguem. A terapia usa essa diferença.
Por que os tumores dependem dela
A arginina é produzida no ciclo da ureia, uma cadeia de enzimas presente em toda célula saudável. Duas dessas enzimas, a ASS1 e a OTC, são o gargalo. Desligue-as e a célula deixa de conseguir produzir arginina; passa a ter de importá-la do sangue.
Muitos cânceres fazem exatamente isso. Silenciam a ASS1 porque ela compete com o crescimento rápido que favorecem: sem ASS1, a matéria-prima aspartato é desviada para a construção de DNA em vez de arginina. O tumor cresce mais depressa, mas a um preço. Torna-se dependente de um suprimento externo de arginina, um estado chamado auxotrofia de arginina.
A perda de ASS1 foi documentada em cerca de metade ou mais dos mesoteliomas, carcinomas hepatocelulares, melanomas e sarcomas, e em proporções substanciais dos cânceres de pâncreas, próstata, bexiga, pulmão de pequenas células e alguns cânceres de mama, bem como em algumas leucemias. A perda de OTC acrescenta outros tipos de tumor. Quais tumores são afetados pode ser medido em uma biópsia com uma coloração de rotina.
O que a Argeon faz no sangue
A Argeon é uma arginase recombinante de mamífero. Administrada a cada 14 dias, circula no sangue e converte a arginina em ornitina e ureia, ambas inofensivas, ambas excretadas. Em poucas horas após a primeira dose, a arginina no sangue cai abaixo do limite de detecção e aí permanece.
As enzimas anteriores com o mesmo fim tinham dois problemas. A ADI-PEG 20, uma enzima bacteriana, é reconhecida como estranha; a maioria dos pacientes forma anticorpos após cerca de oito semanas e o medicamento deixa de funcionar. A pegzilarginase, uma enzima humana, é bem tolerada, mas de vida curta. A Argeon foi construída para resolver ambos: uma proteína de mamífero com baixa imunogenicidade, fundida a um domínio de ligação à albumina que a mantém em circulação durante dias em vez de horas e a protege dos anticorpos e da filtração pelos rins.
O que acontece dentro de uma célula cancerosa sem alimento
Uma célula cancerosa sem arginina não para simplesmente. Executa um programa de sobrevivência que evoluiu para períodos curtos de fome. Estendido ao longo de meses, esse programa a destrói.
As células saudáveis vizinhas não passam por nada disso. Produzem a sua própria arginina, o seu mTORC1 permanece ligado e continuam o seu trabalho normal.
Por que seis meses e não seis semanas
Uma pessoa pode jejuar três dias sem dano; após uma semana, torna-se perigoso. As células cancerosas são mais resistentes. Entram em uma dormência de baixa energia e reciclam as suas próprias partes. Semanas de privação não bastam; meses, sim.
O crescimento para
Arginina eliminada em horas. mTORC1 desligado, AMPK ligada. As células tumorais deixam de se dividir e conservam energia. Ainda nada visível nos exames de imagem.
As células consomem-se a si mesmas
A autodigestão mantém as células vivas à custa das suas próprias mitocôndrias. O estresse oxidativo aumenta. Os marcadores tumorais no sangue frequentemente começam a cair nesta janela.
Abertas à terapia combinada
As células depletadas têm reservas menores e membranas mais permeáveis. Quimioterapia em baixa dose, inibidores de checkpoint ou radioterapia atingem agora com mais força do que atingiriam sozinhos. Primeira avaliação por imagem na semana 8.
Morte celular e eliminação
Reservas esgotadas, DNA danificado, as células morrem. O sistema imunológico elimina os detritos e as células sobreviventes. As avaliações nas semanas 16 e 24 decidem se parar, pausar ou prolongar.
A sequência é um modelo construído a partir de dados laboratoriais e das primeiras observações clínicas. Os cursos individuais variam. Alguns pacientes mostram alterações dos marcadores em semanas, outros mais tarde ou nunca.
Por que o sistema imunológico precisa de tempo
O seu sistema imunológico encontra e destrói células cancerosas todos os dias da sua vida. Na doença avançada, perde por uma única razão: o tumor produz células novas mais depressa do que o sistema imunológico consegue removê-las.
A privação de arginina ataca essa proporção pelos dois lados. O crescimento para, por isso não há células novas a eliminar. As células sem alimento ficam sob estresse e exibem mais dos sinais de dano que as células natural killer e as células T reconhecem. As células T também precisam de arginina; até que ponto a depleção sistêmica ajuda ou prejudica a resposta imunológica em um determinado paciente é uma questão em aberto, e uma das razões pelas quais as combinações com inibidores de checkpoint são estudadas em vez de presumidas. O que é certo é o tempo: um sistema imunológico que já não é ultrapassado pelo crescimento consegue fazer o que já tentava fazer.
É por isso que o curso dura 24 semanas. A enzima mantém o tumor parado. A destruição é feita pelo corpo e, quando o seu oncologista assim decide, pelas terapias combinadas com ela.
O que acontece às células saudáveis
As células saudáveis têm um ciclo da ureia funcional. Quando a arginina desaparece do sangue, produzem-na a partir da citrulina, que a enzima não toca. Fígado, rins, músculos e células imunológicas mantêm o seu suprimento.
Algumas funções são sensíveis. A arginina é a matéria-prima do óxido nítrico, que dilata os vasos sanguíneos, e participa na cicatrização de feridas e na atividade de algumas células imunológicas. Nos ensaios com enzimas relacionadas, esses efeitos foram leves e reversíveis: alterações ocasionais da pressão arterial, cicatrização mais lenta de feridas existentes. Ambos são monitorados. Pacientes com um distúrbio pré-existente do ciclo da ureia, que não conseguem produzir arginina por si mesmos, são excluídos exatamente por esta razão.
Como um tumor pode escapar, e como o vigiamos
Um tumor sob pressão de arginina tem uma saída: religar a ASS1. Alguns o fazem, por desmetilação do promotor do gene, frequentemente impulsionada pelo oncogene c-Myc. Quando isso acontece, o tumor recupera o seu próprio suprimento e a enzima perde o seu efeito.
Duas coisas limitam isso. Primeiro, reexpressar a ASS1 custa ao tumor a vantagem de crescimento que obteve ao silenciá-la, de modo que os tumores resistentes tendem a crescer mais devagar. Segundo, a resistência leva tempo a surgir, e a janela anterior é exatamente onde as terapias combinadas são mais eficazes. Os marcadores tumorais, os exames de imagem nas semanas 8, 16 e 24 e, quando usadas, as contagens de células tumorais circulantes mostram se o tumor ainda responde. Se não responde, o tratamento para.
Por que as combinações funcionam melhor
Uma célula cancerosa com energia depletada, mitocôndrias em falência e DNA danificado é uma célula com menos defesas. Fármacos que normalmente expulsaria, repararia depois ou superaria pelo crescimento agora atingem o seu alvo. A privação de arginina não substitui o tratamento padrão; torna-o mais eficaz.
Todas as combinações são decididas pelo seu oncologista, que permanece responsável pela sua terapia padrão durante todo o percurso.
Como se compara
| Quimioterapia | Imunoterapia | Radioterapia | Privação de arginina | |
|---|---|---|---|---|
| Atua sobre | todas as células em divisão | pontos de controle imunológico | um campo tratado | células que não conseguem produzir arginina |
| Alcance | sistêmico | sistêmico | local | sistêmico |
| Tecido saudável | afetado (sangue, cabelo, intestino) | efeitos autoimunes possíveis | dentro do campo | em grande parte poupado |
| Efeitos colaterais típicos | náuseas, queda de cabelo, infecções | fadiga, inflamação | efeitos locais na pele e nos órgãos | fadiga, reação no local da injeção |
| Combinável com privação de arginina | sim, frequentemente em dose mais baixa | sim | sim | — |