Клиническая информация для направляющих врачей
Механизм, сравнительная фармакология, первичные данные наблюдений, протокол мониторинга и порядок направления. Написано для онкологов, терапевтов и врачей общей практики, рассматривающих программу для пациента.
Медицинские работники
Следующий раздел содержит первичные данные пациентов и сравнительную фармакологическую информацию, не предназначенную для неспециалистов.
Резюме
Argeon — рекомбинантная аргиназа млекопитающих, слитая с альбумин-связывающим доменом; вводится каждые 14 дней для снижения уровня аргинина в плазме ниже 10 мкмоль/л у пациентов, опухоли которых утратили ASS1 или OTC. Препарат не зарегистрирован и доступен только как индивидуальное лечение (применение по жизненным показаниям) под руководством врачей. Принцип подтверждён исследованием III фазы (пегаргиминаза, ATOMIC-Meso); Argeon введён более чем 100 пациентам; структурированные неконтролируемые наблюдения с лабораторным контролем имеются для пяти. Места лечения: партнёрские клиники в Грузии, Объединённых Арабских Эмиратах и Гонконге либо собственное учреждение направляющего врача, где национальное законодательство допускает применение незарегистрированного лекарственного средства для конкретного пациента (named-patient use); ARGEA поставляет фермент, протокол и обеспечивает поддержку мониторинга. Предполагаемое применение: солидные опухоли с дефицитом ASS1 или OTC и отдельные лейкозы — в качестве монотерапии при исчерпании стандартных возможностей или в качестве сенсибилизатора в сочетании с низкодозной химиотерапией, ингибиторами контрольных точек, таргетной терапией или лучевой терапией.
Сравнительная фармакология
| ADI-PEG 20 (пегаргиминаза) | AEB1102 (пегзиларгиназа) | Argeon | |
|---|---|---|---|
| Происхождение | рекомбинантный бактериальный белок (Mycoplasma) | рекомбинантная аргиназа 1 человека, ПЭГилированная | рекомбинантная аргиназа млекопитающих, альбумин-связывающий домен |
| Реакция | аргинин → цитруллин | аргинин → орнитин | аргинин → орнитин |
| Чувствительные опухоли | ASS1-негативные | ASS1- или OTC-негативные | ASS1- или OTC-негативные |
| Иммуногенность | высокая; антитела к препарату через ~8 недель, потеря эффекта | низкая | низкая (данные нашей лаборатории, независимо не верифицированы) |
| Период полувыведения | короткий | от короткого до промежуточного | удлинён за счёт связывания с альбумином; введение каждые 14 дней (данные нашей лаборатории) |
| Клинический статус | Фаза III (ATOMIC-Meso, положительный результат); о подаче регистрационной заявки объявлено в 2023 г. | Регистрация в ЕС при дефиците ARG1, 2023 г.; в онкологии — фаза I/II | доклинические данные; отдельные случаи; регистрации нет |
| Изученные комбинации | цисплатин, пеметрексед, доцетаксел, темозоломид, азацитидин, венетоклакс | химиотерапия, анти-PD-1 | цисплатин, гемцитабин, трастузумаб, анти-PD-1/PD-L1, лучевая терапия (планируется) |
Argeon+ (вариант аспарагиназы/глутаминазы с альбумин-связывающим доменом) существует для ОЛЛ и лимфобластной лимфомы и на этом сайте не рассматривается.
Сигнальные пути и гибель клетки
Истощение аргинина инактивирует Rheb и тем самым mTORC1 с последующим ингибированием S6K, дефосфорилированием 4E-BP1, снижением инициации трансляции и биогенеза рибосом. Активируется AMPK и индуцируется аутофагия. При длительном аргининовом голодании клеточные линии карциномы простаты (CWR22Rv1) и желудка (MKN-45) демонстрировали деполяризацию мембранного потенциала митохондрий, рост ROS в цитозольной и митохондриальной фракциях, утечку ядерной ДНК и аутофагию хроматина с последующей гибелью клеток (простата: 0–120 ч; желудок: нарастание Annexin V-позитивности в период 24–72 ч).
Резистентность: реэкспрессия ASS1, в том числе через c-Myc-опосредованное деметилирование промотора, как правило, через недели–месяцы. Комбинации с химиотерапией или ингибиторами контрольных точек нацелены на окно до формирования резистентности. Рост уровня аргинина в плазме на фоне продолжающегося введения указывает на антитела к препарату, а не на резистентность опухоли, и является первым параметром для проверки.
Первичные данные наблюдений
Неконтролируемые наблюдения из нашей программы, не являющиеся доказательством эффективности. Частично на фоне стандартной терапии; эффекты не могут быть атрибутированы.
ТНРМЖ, стадия IV, женщина, 50 лет
Химиотерапия в университетской клинике, одновременно Argeon, 7 введений: 31 марта, 9, 16, 25 апреля, 7, 21 мая, 6 июня 2025 г. Нежелательных явлений не сообщалось.
ХЛЛ, стадия A, мужчина, 48 лет
Без вмешательств в стационаре. Argeon, 5 введений: 10, 17, 24, 31 мая и 6 июня 2025 г. Нежелательных явлений не сообщалось.
Дополнительные случаи, 2024 г.
Рак лёгкого стадии IV с костными метастазами; колоректальный рак стадии III; рецидив рака молочной железы стадии IV. Снижение CEA задокументировано на протяжении 1–4 месяцев.
Протокол мониторинга
| Параметр | Исходно | Визит q14d | q4w | Нед. 8/16/24 |
|---|---|---|---|---|
| Аргинин плазмы (остаточный уровень) | ✓ | ✓ (+ дни 2–5 после 1-го введения) | ✓ | |
| ОАК, печёночные пробы, креатинин/рСКФ | ✓ | ✓ | ✓ | |
| Аммиак | ✓ | по показаниям | ||
| Онкомаркеры (в зависимости от нозологии) | ✓ | ✓ | ✓ | |
| Визуализация, RECIST 1.1 | ✓ (≤ 4 нед.) | ✓ | ||
| ECOG, витальные показатели, оценка НЯ | ✓ | ✓ | ✓ | |
| Подсчёт ЦОК (опционально) | ✓ | ✓ |
Направление
Лабораторная документация по Argeon (доклинические данные, характеризация, производство) предоставляется по запросу.
Литература
- Delage B. et al. Arginine deprivation and argininosuccinate synthetase expression in the treatment of cancer. Int J Cancer 2010;126:2762–2772.
- Szlosarek P.W. et al. Pegargiminase plus first-line chemotherapy in patients with nonepithelioid pleural mesothelioma: the ATOMIC-Meso randomized clinical trial. JAMA Oncol 2024;10:475–483.
- Changou C.A. et al. Arginine starvation-associated atypical cellular death involves mitochondrial dysfunction, nuclear DNA leakage, and chromatin autophagy. PNAS 2014;111:14147–14152.
- Cheng P.N.-M. et al. Mono-PEGylated thermostable Bacillus caldovelox arginase mutant (BCA-M-PEG20) induces apoptosis, autophagy, cell cycle arrest and growth inhibition in gastric cancer cells. 2022.
- Zhang Y. et al. Pegylated arginine deiminase drives arginine turnover and systemic autophagy to dictate energy metabolism. Cell Rep Med 2022;3:100498.
- Tsai H.J. et al. A phase II study of arginine deiminase (ADI-PEG 20) in relapsed/refractory or poor-risk acute myeloid leukemia patients. Sci Rep 2017;7:11253.
- Zou S. et al. Arginine metabolism and deprivation in cancer therapy. Biomed Pharmacother 2019;118:109210.
- Dillon B.J. et al. Incidence and distribution of argininosuccinate synthetase deficiency in human cancers. Cancer 2004;100:826–833.
- European Medicines Agency. Loargys (pegzilarginase), EPAR, 2023.